ABSTRACT
O câncer gástrico (CG) tem grande importância clínica devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade estando entre os cinco tipos de câncer mais frequentes no mundo. O CG encontra-se associado ao diagnóstico tardio, que, somado a agressividade da doença, resulta em sobrevida mediana curta. A principal forma de tratamento é a cirurgia em conjunto com a quimioterapia. Mais recentemente, o tratamento com imunoterpia foi aprovado para casos de CG avançado metastático. O CG é usualmente classificado nos subtipos histológicos difuso e intestinal, porém, devido à sua alta heterogeneidade genética, pode ser também classificado em quatro subtipos moleculares (CIN, MSI, GS e EBV). Ambos aspectos de classificação estão associados a diferentes prognósticos e taxas de sobrevida, mas ainda não são suficientes para direcionar ou predizer quais pacientes respondem melhor a uma ou outra terapia. Neste contexto, outro fator relacionado à patogênese da doença, resposta a tratamento e prognóstico é o contexto imunológico do microambiente tumoral, como a composição e orientação funcional das células do infiltrado inflamatório associado ao tumor. Por meio de um método analítico de deconvolução aplicado a dados de expressão gênica é possível estimar a proporção de diferentes tipos celulares, além de seus aspectos funcionais. Neste trabalho, foi feito um levantamento das ferramentas e listas de genes marcadores de células imunes a fim de definir qual teria a melhor performance na estimação da proporção de células imunes em amostras de CG. Não observamos diferenças na composição do infiltrado inflamatório entre os subtipos histológios; já entre os subtipos moleculares de CG as proporções de linfóctios T CD8 se destacaram como maiores nos subtipos EBV e MSI, por exemplo. Foi então proposta uma classificação baseada em assinaturas mutacionais que conseguiu resgatar pacientes que apresentaram melhor prognóstico. O contexto imunológico nos pacientes com alta atividade mutacional (S4) apresentou elementos de que ser mais responsivo com maior expressão de genes associados à resposta imune citotóxica e do mecanismo de escape pelos checkpoints imunes. Além disso, há indícios de que há formação das estruturas terciárias de linfócitos pela correlação entre as quantidades estimadas de linfócitos T e B. Já o grupo com baixa atividade da assinatura (S4), associado a um pior prognóstico, apresentou maiores quantidades de linfócitos Treg. A avaliação global do microambiente tumoral, seus aspectos moleculares e imunológicos, proporciona dados mais informativos para estratificação dos pacientes quanto ao prognóstico e podem ser utilizadas em breve na prática clínica para direcionamento terapêutico.
Gastric cancer (GC) has great clinical importance due to its high incidence and mortality rates, being among the five most frequent types of cancer in the world. GC is associated with late diagnosis which, added to the aggressiveness of the disease, results in a short median survival. The main form of treatment is surgery in conjunction with chemotherapy. Recently, immunotherapy treatment has been approved for advanced metastatic GC. GC is usually classified into diffuse and intestinal histological subtypes, however, due to its high genetic heterogeneity, it can also be classified into four molecular subtypes (CIN, MSI, GS and EBV). Both classification are associated with different prognosis and survival rates, but they are still not sufficient to direct or predict which patients respond better to one or another therapy. In this context, another factor related to the pathogenesis of the disease, response to treatment and prognosis is the immunological context of the tumor microenvironment, such as the composition and functional orientation of the cells of the inflammatory infiltrate associated with the tumor. Through an analytical method of deconvolution applied to gene expression data, it is possible to estimate the proportion of different cell types, in addition to their functional aspects. In this work, the tools and lists of immune cell marker genes were surveyed in order to define which one would perform better in estimating the proportion of immune cells in GC samples. We did not observe differences in the composition of the inflammatory infiltrate between the histological subtypes; among the CG molecular subtypes, the proportions of T CD8 lymphocytes stood out as higher in the EBV and MSI subtypes, for example. A classification based on mutational signatures was then proposed, which managed to rescue patients with a better prognosis. The immunological context in these patients with high mutational activity (S4) showed elements of being more responsive with greater expression of genes associated with the cytotoxic immune response and the escape mechanism by immune checkpoints. In addition, there is evidence that there is formation of tertiary lymphocyte structures by the correlation between the estimated amounts of T and B lymphocytes. The group with low mutational signature activity (S4), on the other hand, associated with a worse prognosis, had higher amounts of Treg lymphocytes. The global assessment of the tumor microenvironment, its molecular and immunological aspects, provides more informative data for stratifying patients regarding prognosis and may soon be used in clinical practice for therapeutic guidance.